昨晚，Nature官網發布了

近50年來首篇放射性核素治療領域論文

北京大學、昌平實驗室劉志博研究團隊

成功開發出靶向共價放射性藥物（CTR）

這是核藥物設計的顛覆性技術

并在腫瘤診治中

得到了優異的早期臨床研究數據

有望改寫相關疾病的臨床診療指南

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什么是靶向放射性核素治療？

靶向放射性核素治療（Targeted Radionuclide Therapy，TRT），是應對癌癥晚期轉移病灶的一種變革性治療方式。TRT利用對腫瘤特異的靶點具有高親和力、選擇性的放射配體，將強效的β或α放射性治療核素（射程僅微米至毫米級）遞送至病灶，進行分子級別的精準放療。同樣的配體結合正電子或單光子放射性診斷核素時，又能通過核醫學常用的PET和SPECT成像技術定位病灶位置、評估治療效果，實現診療一體化。

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靶向放射性核素治療需要突破哪些難點？

為使這種分子級別精準放療的效果更好，靶向放射性核素治療至少需要面對以下挑戰：一是讓放射性核素精準地找到腫瘤細胞（通過配體-靶點結合），即優異的腫瘤靶向；二是讓放射性核素更長久地停留在腫瘤細胞處，以便讓治療放射性核素在有限的衰變時間內對腫瘤細胞進行充分殺傷；三是要保證正常器官中的放射性核素盡快地代謝排出，以減小治療的副作用。同時解決這三個方面的挑戰困難重重，是進一步提升TRT療效的關鍵。

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靶向共價放射性藥物如何破解難題？

靶向共價放射性藥物（Covalent Targeted Radioligand，CTR），是一種高度選擇性地將放射性配體固定到腫瘤的新型藥物形式。該技術增強了放射性配體的腫瘤攝取和保留，并保證其在血液循環或健康組織的低攝取，有望攻克傳統核藥物安全性與有效性無法兼得的難題（圖1a）。

靶向共價放射性藥物的作用原理

團隊基于現代共價藥物分子工程，從分子、細胞、小鼠及患者層面驗證了CTR的有效性。這一新的藥物形式，突破了成纖維細胞活化蛋白（FAP，為泛癌種靶點）靶向放射配體因腫瘤攝取、滯留不足導致療效不佳的瓶頸，初步克服了上文提及的挑戰。

圖1 靶向共價放射性藥物工作原理及其優勢

CTR在體內的工作模式如圖1b所示。CTR是一個三功能配體，通過在適宜位置和取向上安裝基于二代“點擊化學”硫（Ⅵ）-氟交換反應（SuFEx）的“潛彈頭”（latent warhead），實現配體在不損失親和力的情況下對靶蛋白的共價連接，從而將攜帶核素的螯合劑不可逆地修飾到靶蛋白上。當CTR到達腫瘤時，先非共價地結合靶標，后通過鄰近效應加速共價連接（不可逆），在可能加強親和力的同時將腫瘤對藥物的清除率降至最低。而其他未結合靶標的自由CTR則被快速排出體內。值得一提的是，該研究首次報道了在人體中含SuFEx共價彈頭分子的藥代動力學研究，并驗證了其在放射性藥物這一新興藥物形式中的匹配性。

靶向共價放射性藥物的三大突破

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CTR實現對泛癌種靶點FAP的不可逆地選擇性共價連接

對共價彈頭的合理應用是CTR成功的關鍵因素之一。通過對FAP口袋殘基的分析和共價對接，研究者在小鼠腫瘤模型中的初步研究發現：盡管在目前廣泛應用的放射配體FAPI-04上安裝磺酰氟彈頭可提高腫瘤攝取，但存在由于彈頭反應活性過高導致的穩定性問題。經彈頭篩選，研究者采用放射自顯影（Autoradioluminography）發現安裝芳基氟代硫酸酯不僅可在試管中實現超過80%的FAP共價結合，且在6天內幾乎沒有解離。進一步，研究者通過二級質譜分析，確定了所設計CTR-FAPI分子的共價連接殘基位點并通過分子動力學模擬驗證了其共價結合構象的合理性和穩定性。

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CTR-FAPI展現更佳的PET成像對比度

基于一系列分子實驗和細胞驗證，研究人員分別在FAP高表達的細胞來源移植小鼠模型（Cell-derived xenograft, CDX）和患者來源移植小鼠模型（Patient-derived xenograft, PDX）中進一步驗證，發現PET診斷核素Ga-68標記的CTR-FAPI（如[68Ga]Ga-FAPI-mFS）顯示出比原始FAPI-04高2倍以上的腫瘤攝取，而健康組織中的攝取迅速降低。在一項初步的腫瘤成像臨床研究中，這一策略比其他方法（包括傳統FAPI-PET/CT）識別出了更多的甲狀腺髓樣癌病灶，并通過手術和病理研究確認了這些病灶為真陽性（圖2）。以上結果說明CTR-FAPI有潛力成為下一代更高靈敏度的FAPI-PET探針。

圖2 靶向共價放射性藥物在癌癥病人中靈敏度高，可以發現現有技術難以診斷的腫瘤病灶

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CTR通過提高滯留增強靶向放射性核素治療

圖3 [177Lu]Lu-CTR-FAPI可幾乎完全抑制腫瘤生長，并延長小鼠生存期。a, 治療方案；b, 腫瘤生長曲線；c, 生存曲線。

最終，研究者分別采用β-（Lu-177）和α-放射性治療核素（Ac-225）標記CTR-FAPI（即FAPI-mFS），在后續治療中幾乎完全抑制了小鼠的FAP高表達皮下腫瘤生長（圖3）。在另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程化放射配體也顯示出更強的治療效果。由于可連接SuFEx彈頭的蛋白質較為廣泛，這一策略或可用于靶向其他靶點的放射性藥物，并為調控其他低分子量偶聯類藥物的藥代動力學提供了新途徑。

在北京大學基礎研究、應用研究、成果轉化一站式科創布局引導下，該團隊正加快將靶向共價放射性藥物發展成為一種平臺技術賦能偶聯類藥物進行功能化改造。據悉，研究者們近期已利用CTR-FAPI在近百名甲狀腺髓樣癌患者中進行了更為精準的診斷，來指導手術治療并取得了可觀的臨床獲益。此外，團隊正協同北京大學腫瘤醫院和中國醫學科學院腫瘤醫院在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌癥等大癌種中進行效果驗證，優異的臨床數據已吸引多家藥企尋求合作。

北京大學/昌平實驗室的劉志博教授為該論文通訊作者。昌平實驗室崔希洋副研究員（原北京大學博雅博士后）、北京大學腫瘤醫院李詝主治醫師、國家癌癥中心/醫科院腫瘤醫院孔梓任醫師為論文共同第一作者。

該研究成果得到國家自然科學基金委、科技部、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、昌平實驗室、北京大學腫瘤醫院等機構和項目的資助。同時，得到了國家癌癥中心/醫科院腫瘤醫院頭頸外科劉紹嚴主任，北京大學腫瘤醫院核醫學科楊志主任，北京協和醫院核醫學科霍力主任，北大王初教授，北大分析測試中心周文和劉霞老師，北大應用化學系放射化學平臺李澤軍老師，北大生科院黃士堂老師，以及北大天然藥物與仿生藥物國重室王倩老師等的大力支持和幫助。

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